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药学院邹懿教授课题组在真菌药物合成生物学研究领域再获重要进展
发布时间2019-04-16 11:18:44     作者:    浏览次数: 次

近日,我院邹懿教授课题组在国际著名期刊《Organic Letters》(IF: 6.492)在线发表了题为“Biosynthesis of Diphenyl Ethers in Fungi”的原创性研究论文,揭示了真菌来源的二苯醚类天然产物的新颖合成途径。

因为具有稳定的化学性质和众多可供修饰的活泼位点,二苯醚类天然产物及其衍生物在热传递介质、化妆品、化工产品和医药中间体等领域被广泛应用。除了化学全合成以外,自然界(海洋细菌和真菌)是二苯醚类化合物的重要来源,其中真菌中分布最广泛的diorcinol (1)类天然产物,具有如抗疟疾、抗结核和抗病原真菌等良好的生物活性,是最具开发潜力的化合物骨架之一。但是,diorcinol类天然产物的生物合成途径,特别是其中分子内醚键形成的酶学机理,是天然药物合成生物学领域困惑已久的科学难题之一。

 

 

以模式菌株构巢曲霉(A. nidulans)为研究对象,通过基因异源组合表达、化合物分离鉴定结合体外酶催化活性验证等实验,邹懿教授课题组发现了diorcinol类天然产物的生物合成途径。研究发现,(1)非还原性聚酮合酶(AN7909, NRPKS)罕见地生成二聚体化合物2。通过氨基酸定点突变实验证实AN7909中串联的ACP结构域和TE结构域是合成分子内醚键的关键催化结构域;(2AN7910AN7911连续催化了两步位置选择性的非氧化脱羧反应;(3)含有真菌SnoaL_4保守结构域的蛋白家族(如:AN7910)是新型的非辅因子依赖型脱羧酶;(4)通过启动子优化策略,实现了该类天然产物在酿酒酵母中的超高效生产。该研究为后续通过生物酶法高效绿色合成二苯醚类活性药物奠定了良好的基础。

本研究,这是继3月份邹懿课题组发表《Angewandte Chemie International Edition》论文(DOI10.1002/anie.201813722)以来,该课题组在真菌药物合成生物学系列研究中取得的又一重要进展。西南大学为该论文成果的唯一完成单位,硕士生冯程为本文第一作者,邹懿教授为通讯作者,胡昌华教授为共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金委面上项目、国家重点研究开发计划、中央高校基本业务费重点项目、西南大学生物学双一流建设项目和聚贤工程人才启动项目等基金资助。邹懿教授还受到国家海外高层次人才青年项目和重庆市留学生创新创业计划重点项目支持。