主要完成人及完成单位

徐巍、霍美蓉、王栋海、李翀、周志超、张勇、唐宜轩、董中华、吕慧、吕方南

山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）、齐鲁制药有限公司、中国药科大学、西南大学、山东第一医科大学（山东省医学科学院）

项目简介

现代抗癌药物递送技术是生物医药领域的核心竞争方向，直接关系到肿瘤治疗的疗效与安全性。作为国际公认的技术难题，药物递送系统面临三大共性挑战：药物肿瘤蓄积率低（<1%）、靶向精准性不足、纳米制剂产业化衔接困难。这些挑战制约着全球抗肿瘤纳米制剂的临床转化效率。跨国药企凭借"技术专利化-专利标准化-标准垄断化"策略构筑严密壁垒，使我国高端抗肿瘤制剂进口依存度长期高居70%以上，严重威胁我国医疗安全与产业自主可控。

国家《"十四五"医药工业发展规划》明确将"发展精准药物递送系统"列为生物医药重点攻关方向，本项目积极响应国家战略需求，在国家自然科学基金重点项目、山东省重大科技创新工程等支持下，联合高校、药企等优势单位，经过十余年产学研医协同攻关，在肿瘤药物递送领域取得了三大共性技术瓶颈的突破，构建了国际领先的精准"制导"递药系统并实现产业化应用。科技创新如下：

1. 药物递送屏障突破关键技术创新：首次揭示了CD47-SIRPα信号轴调控纳米载体体内转运的新机制，创建了"Don't-eat-us"抗清除技术体系，纳米药物循环半衰期显著延长2倍以上。这些突破性成果为构建自主可控的精准药物递送系统奠定了重要基础。

2. 智能精准递送系统构建关键技术创新：首创光热、pH和酶多重响应性纳米递送系统，通过精确调控肿瘤微环境特性，实现药物时空精准释放。通过免疫调节剂与化疗药物的协同作用，成功逆转肿瘤免疫抑制微环境，显著增强了抗肿瘤免疫反应。

3. 产业转化关键技术创新：通过前药分子设计（如PTX-SS-Val）和新型递送系统（如SH-OGC胶束）的协同创新，开发基于两亲性壳聚糖衍生物的口服增效技术，使紫杉醇口服生物利用度显著提升。突破纳米制剂规模化生产瓶颈，创新研发了口服紫杉醇纳米乳肠溶胶囊、多柔比星脂质体等6种制剂；建立了从实验室到产业化的全过程质量控制体系，解决了规模化生产中载药量低、稳定性差等技术难题。

项目获国家发明专利25件，研发的紫杉醇口服制剂生物利用度达国际同类产品1.8倍。技术已应用于齐鲁制药企业，建成口服抗肿瘤纳米制剂生产线，产品通过欧盟GMP认证，出口15个国家和地区。本项目突破了国际药物递送领域的技术壁垒，构建了具有自主知识产权的精准"制导"技术体系。通过产业化示范，推动了我国高端制剂的技术升级，为提升肿瘤治疗效果提供新的解决方案。

主要知识产权和标准规范等目录

代表性论文：

1. Synergistic   strategy based on mild phototherapy and deep tumor hypoxia reversal   comprehensively remodels the tumor microenvironment for improved   immunotherapy

2. Enhancing   chemotherapy for pancreatic cancer through efficient and sustained tumor   microenvironment remodeling with a fibroblast-targeted nanosystem

3. Redox-   and MMP-2-sensitive drug delivery nanoparticles based on gelatin and albumin   for tumor targeted delivery of paclitaxel

4. Identification   and construction of a novel biomimetic delivery system of paclitaxel and its   targeting therapy for cancer

5. Overcoming   the reticuloendothelial system barrier to drug delivery with a   "Don't-Eat-Us" strategy

代表专利：

1. 一种含藤黄酸的还原敏感型复合物及其制备方法和应用

2. 一种槲皮素酯及其复合物

3. 靶向肿瘤相关成纤维细胞的两亲性葡聚糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用

4. 一种用于肿瘤温和光热治疗的药学组合物及其制备方法和应用

5. 以人参皂背为膜材的空白脂质体、其制备方法及应用

6. 一种紫杉醇脂质体及其制备方法