胡昌华廖国建教授团队在治疗耐药真菌感染领域获得重要进展

发布时间:2022-05-31 16:59:18 作者: 浏览次数: 次

 

近日,我院胡昌华教授课题组廖国建教授与美国南佛罗里达大学蔡健峰教授合作,共同在药学著名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了题为“Development of lipo-γ-AA peptides as potent antifungal agents”的研究论文 doi10.1021/acs.jmedchem.2c00595)。这是廖国建教授继今年3月在 European Journal of Medicinal Chemistry发表新型抗真菌化合物论文后(doi:10.1016/j.ejmech.2022.114250)再次获得重要研究进展。

   侵袭性真菌感染每年造成全球超过150万人死亡。随着各种原因导致免疫抑制人群的迅速增加,侵袭性真菌感染的发病率和死亡率逐年增加,给人类健康造成了日益严重的威胁。然而,真菌和哺乳动物都是真核生物,基本生物途径的相似性造成抗真菌药物开发非常困难。已上市的抗真菌药物不仅种类少、副作用大,并且耐药性日益严重,严重限制了真菌治疗的选择。因此开发新型抗真菌药物非常急迫和具有挑战性。

    宿主防御肽具有广谱的抗菌活性,多肽序列中的阳离子氨基酸是抗菌活性的关键。微生物来源的脂肽具有高效抗菌活性,脂肪酸侧链组成对于活性非常重要。受此启发,研究人员合成了一系列阳离子氨基酸数量和脂肪酸侧链不同的宿主防御肽模拟肽(lipo-γ-AA肽)。研究表明,lipo-γ-AA肽具有广谱和强效的抗耐药真菌活性、低细胞毒性和低溶血性。这类化合物还不易使真菌产生耐药性,并且能够抑制一线抗真菌药物氟康唑产生耐药性。机制研究发现高浓度优选化合物MW5破坏真菌细胞膜并诱导细胞产生ROS进而导致细胞死亡,低浓度MW5能破坏药物外排泵MDR1功能,进而增加氟康唑胞内浓度进而逆转其耐药性。联合使用MW5和氟康唑在小鼠表皮感染模型表现有效的抗感染治疗效果,展示了lipo-γ-AA肽在抗真菌领域具有广阔的应用前景。

 

我院2019级硕士研究生张兴以及美国南佛罗里达大学博士王明慧为论文的共同第一作者。廖国建教授和蔡建峰教授为共同通讯作者。胡昌华教授、硕士研究生朱小迪和彭艳参与本研究工作。该项目得到了国家自然科学基金面上项目和重庆市基础研究与前沿探索项目等资金支持。

 

撰稿人:廖国建         审核人:罗雷