药学院胡昌华教授课题组发现一线抗精神药物阿立哌唑的抗癌新用途

药学院胡昌华教授团队在药学高水平期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（2023;13(8):3400-3413）发表了关于阿立哌唑在结直肠癌治疗方面潜在价值的研究性论文，解析阿立哌唑的新功能:通过HTR2B靶向Gαq产生抗结直肠癌作用（Dissecting the novel abilities of aripiprazole: The generation of anti-colorectal cancer effects by targeting Gαq via HTR2B）。

结直肠癌是一种发生于胃肠道内的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。目前，广谱化疗药物较强的细胞毒性和癌症发展过程中因基因突变导致的靶向制剂耐药，严重影响癌症治疗进展，因此，发现新的低毒有效的结直肠癌化疗药物，满足各种类型、各个阶段结直肠癌治疗所需，十分必要。药物再利用策略能够为新药研发带来便捷，发现现有药物新的癌症治疗适应症，能够极大减少抗癌药的研发成本，节约研发时间。近些年来，氟哌啶醇（Haloperidol）、五氟利多（Penfluridol）、氯氮平（Clozapine）等，抗精神病药物陆续被发现可能具有抗癌潜力，提示这类治疗精神疾病的药物可能是抗癌药物研发的潜在资源库。

学院胡昌华教授团队报道了第三代抗精神病药物阿立哌唑（Aripiprazole）在结直肠癌治疗方面的新用途。该研究首次揭示了Aripiprazole能够在体外抑制结直肠癌细胞增殖，抑制PI3K/AKT信号通路，且对正常结肠细胞影响较小，同时，体内试验证Aripiprazole能够抑制裸鼠荷瘤生长。此外，经对比发现Aripiprazole对BRAF突变结直肠癌细胞的抑制效果强于西妥昔单抗（Cetuximab）。机制上，通过对作用靶点、受体分布、信号通路的综合分析发现，HTR2B信号抑制是Aripiprazole发挥抗结直肠癌作用的重要原因：Aripiprazole能够造成与HTR2B耦联的Gαq表达量减少，敲低Gαq能够导致PI3K/AKT、ERK信号通路传递阻滞及结直肠癌细胞生长抑制；通过 CESTA 证实Aripiprazole与Gαq之间存在结合，利用分子对接模拟了Aripiprazole与Gαq的结合模型；最后，将4个可能存在化学键结合的Gαq氨基酸位点进行突变，结果显示当Gαq-190 突变后，能进一步影响Aripiprazole的抗结直肠癌效果。这些结果综合表明 Aripiprazole通过靶向与HTR2B耦联的Gαq作用造成PI3K/AKT、ERK、HTR2B信号通路传递阻滞，从而导致结直肠癌细胞增殖抑制。

综上，这项研究首次揭示了Aripiprazole的体内、体外抗结直肠癌活性及通过HTR2B靶向Gαq抑制结直肠癌生长的药理机制，并为抗精神病药物运用于癌症治疗这一设想提供了新证据。

 2019级药学博士研究生刘皓葳是论文的第一作者，导师胡昌华教授是通讯作者，刘雪梅副教授是共同通讯作者。胡昌华教授课题组在原有的药物生物合成领域以外，最近几年立足临床药学实际，与相关精神卫生中心合作，致力于抗精神药物的代谢副反应和抗肿瘤机制方面的研究，先后在Acta Pharmaceutica Sinica B，Acta Pharmacologica Sinica，Pharmacological Research 等杂志发表多篇药理学研究高水平论文。

刘雪梅、刘皓葳 撰稿

邹懿审核